Come si articola questo lavoro sulla scoperta dell’ “inversione di Paul Walden”.
Questa indagine, che presento nel mio blog, su come si è evoluta la stereochimica , in particolare l’isomeria ottica, è nata dalla conoscenza della tesi di laurea di Primo Levi dal titolo «L’Inversione di Walden» di cui fu relatore il professor Giacomo Ponzio (1870-1945), nella seduta di Laurea che si svolse alla Regia Università di Torino il 12 giugno 1941. Il piano di questo lavoro si sviluppa in tre livelli.
Il primo livello
Il primo livello affronta l’origine della scoperta del fenomeno della inversione della configurazione da parte di Walden. L’origine di questa scoperta è molto interessante perché nasce mentre Walden è occupato a confermare l’ipotesi del carbonio asimmetrico proposto da Van’t Hoff e Le Bell. Il lavoro sperimentale di Walden copre un periodo di alcuni anni, dal 1892 al 1896 dove svolge una copiosa attività sperimentale nella quale, inoltre, sottopone a verifica le esperienze condotte da altri chimici. Il nodo da risolvere è se nella costituzione del carbonio asimmetrico tutti i gruppi sostituenti sono efficaci o se invece qualche gruppo, in particolare gli alogeni, non hanno rilevanza. Il quesito è cosi importante che alla sua soluzione prende parte un’ampia rappresentanza di autorevoli chimici europei. La soluzione di questo problema ha come risultato indiretto e inaspettato la scoperta da parte di Walden del fenomeno dell’inversione della configurazione ottica .
Il secondo livello
Il secondo livello, il cui percorso è ancora da costruire, consiste nell’indagare quali furono le ricadute che ebbe questa scoperta , in particolare nella cinetica chimica delle reazioni di sostituzione.
Il terzo livello
Con il terzo livello, il cui percorso è ancora da costruire, dedicato alla tesi di Levi, si concluse questa panoramica storica.
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I chimici coinvolti nel dibattito
La partecipazione dei chimici europei al dibattito sulla natura dei sostituenti al carbonio asimmetrico, come condizione perché si avesse attività ottica, è stata corale.
Oltre ai teorizzatori Jacobus Henricus van ‘t Hoff (1852-1911) e Joseph Achille Le Bel (1847-1930) sono intervenuti nel dibattito Paul Walden (1863-1957), Friedrich August Kekulé von Stradonitz (1829-1896), William Henry Perkin (1838-1907), Carl Scheibler (1827–1899), Hans Heinrich Landolt (1831–1910), Easterfield Thomas Hill (1866–1949), Hermann Emil Fischer (1852-1919), Michele Fileti (1851 – 1914), Arnold Eiloart ( 1862-1923), Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935), Raffaele Piria (1814-1865), William A. Tilden (1842-1926), B. M. C. Marshall, Arnaldo Piutti (1857–1928), Louis Pasteur (1822-1895). Di ciascuno verrà sottolineato il contributo al dibattito nei primi due articoli allegati.
Abstract del PRIMO LIVELLO
. I dubbi sulla teoria di Van’t Hoff – Le Bel
Nel 1874 Van ‘t Hoff scrive il saggio Proposta per l’estensione nello spazio delle formule di struttura attualmente usate in chimica, 1) dove getta le basi della stereochimica. Il suo saggio rappresenta uno delle più lucide e coerenti impostazioni di logica chimica. Pensare una molecola nelle tre dimensioni andava contro una rappresentazione bidimensionale consolidata della struttura molecolare.
La resistenza alla teoria del carbonio asimmetrico di Jacobus van’t Hoff non svanì istantaneamente, ma si concluse progressivamente tra la fine dell’ XIX secolo e l’inizio del XX secolo, grazie a una serie di conferme sperimentali e teoriche decisive. Vi fu chi, come Kolbe, rigettò subito in blocco, in modo beffardo, tutto l’impianto teorico di Van ‘t Hoff. Tuttavia prima che la teoria si affermasse come nuovo paradigma della chimica si manifestarono alcune incertezze di cui fu portavoce inizialmente lo stesso Van ‘t Hoff. Infatti in questo suo primo saggio , tra le possibili cause per cui i composti, nei quali è presente un atomo di carbonio asimmetrico, non sembrano reagire alla luce polarizzata, ipotizza anche il seguente caso:
Che la condizione del “carbonio asimmetrico” è insufficiente per l’attività ottica, e non solo la differenza reciproca dei gruppi legati a un atomo di carbonio, ma anche la loro natura stessa è una condizione.
Più tardi questa limitazione la ritenne superata, attribuendo la possibilità di contribuire al carbonio asimmetrico a ogni gruppo indipendentemente dalla sua natura. Tuttavia questa iniziale ipotesi limitante camminò con gambe proprie fornendo credito a risultati analitici raggiunti da chimici illustri di varie parti d’Europa che ritennero di dimostrare che non tutti i gruppi sostituenti al carbonio asimmetrico fossero idonei ad assicurare l’attività ottica. In questo articolo si vuole mettere in evidenza un fatto in apparenza paradossale , ma non raro nel cammino di una teoria: le riserve su alcuni aspetti della teoria di van ‘t Hoff avanzate da questi illustri scienziati vennero superate da parte del lavoro di Paul Walden (1863-1957), dopo una puntuale revisione dei risultati da loro ottenuti , ma allo stesso tempo quel lavoro di riesame permise a Walden di scoprire il fenomeno che porta il suo nome, noto come inversione di Walden.
Che il terreno su cui poggiava la teoria fosse ancora da consolidare nei primi anni lo dimostra la posizione assunta dallo stesso Joseph Achille Le Bel (1847-1930), che scopri in modo indipendente la teoria del carbonio asimmetrico. In un suo articolo 2) apparso nel Bulletin de la Société chimique de Paris – 1892, quindi diversi anni dopo avere anche egli annunciato la teoria (1874), ritiene ammissibile la possibilità che molecole insature possano essere otticamente attive:
C’è, del resto, un altro modo per verificare la teoria, è lo studio del potere rotatorio dei corpi non saturi; sto attualmente conducendo esperimenti in questo senso; ma sebbene abbia osservato poteri rotatori sulle colture di diversi di essi (acidi citraconico e mesaconitico), non posso trarne conclusioni definitive, non avendo ancora avuto successo nell’isolamento della materia attiva. Osserverò solo che il potere rotatorio che può avere lo stirene naturale non sarebbe affatto, come crede il signor Colson, in disaccordo con le mie idee teoriche: al contrario, cerco di confermare su corpi più maneggevoli il fatto annunciato dal signor Berthelot.
Una posizione in contrasto con quanto dichiara Van ‘t Hoff :
(b) I derivati dei composti otticamente attivi perdono il loro potere rotatorio quando scompare l’asimmetria di tutti gli atomi di carbonio… Basteranno qui alcuni esempi: Acidi malonico, fumarico e maleico inattivi derivati dall’acido malico attivo….
L’introduzione del doppio legame carbonio- carbonio è responsabile del cambiamento, cioè la perdita della attività ottica.
. Il lavoro di verifica di Paul Walden
In un articolo pubblicato nel Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft 1893 dal titolo «Sulla presunta attività ottica dell’acido clorofumarico e sugli acidi alogenosuccinici otticamente attivi» 3) Walden sottopone a verifica puntuale sia la posizione di Le Bel, sia quella di coloro che ritengono influente la natura del sostituente sulla presenza in un carbonio asimmetrico della attività ottica. La posizione di Le Bel è sostenuta dal risultato sperimentale di William Henry Perkin (1838-1907) pubblicato nel Journ. Chem. Soc. 1888, 4) dove quest’ultimo sostiene di aver registrato una deboleattività ottica destrogira negli esteri dell’acido clorofumarico e cloromaleico. La verifica effettuata da Walden sui dati di Perkin è scrupolosa e puntuale. Ripete le prove sugli acidi sintetizzati seguendo esattamente il metodo seguito da William Henry Perkin e Baldwin Francis Duppa (1828–1873) partendo da acido tartarico e pentacloruro di fosforo, sia a temperature alte (120°) che più basse (60°), nell’ipotesi che 
le temperature alte di sintesi avessero influito sulla natura dei prodotti determinando la perdita della attività ottica registrata da Perkin. In entrambe le condizioni permane l’inattività ottica. Walden individua la ragione della discordanza tra i suoi risultati e quelli di Perkin nelle condizioni sperimentali. Richiama le osservazioni di Carl Scheibler (1827–1899) 5) e Hans Heinrich Landolt (1831–1910) 6) sugli errori presenti nella misurazione dell’attività ottica. In un articolo da titolo Sull’influenza dei vetrini coprioggetto per i tubi da osservazione nella determinazione ottica dello zucchero apparso nella rivista “Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1868 “ questi due autori descrivono una fonte di possibile errore :
Nelle righe seguenti mi permetto di richiamare l’attenzione su una fonte di errore nella determinazione ottica dello zucchero, che, sebbene non sia sconosciuta, di solito viene trascurata, e che può talvolta avere un’influenza così grande come nessun’altra delle possibili fonti di errore considerate. Questa fonte di errore è dovuta alla capacità del vetro di mostrare, a causa di tensioni interne, derivanti da un cattivo raffreddamento dello stesso o da pressione esterna (compressione), doppia rifrazione e polarizzazione colorata. La chiusura dei tubi di osservazione avviene mediante coprioggetti piani lucidi e paralleli, che vengono premuti alle estremità dei tubi contenenti la soluzione zuccherina tramite un dado a vite. Se si premono troppo i coprioggetti, questi acquisiscono birifrangenza e mostrano colori sotto luce polarizzata, che possono far apparire la rotazione della soluzione zuccherina da misurare più o meno erronea….
Walden conclude la sua disanima:
Poiché, da un lato, le rotazioni osservate da Perkin sui suoi preparati rientrano nei limiti di errore che possono essere causati dal suddetto fattore, e dall’altro, i prodotti che ho ottenuto sia a temperature più elevate che relativamente più basse si sono rivelati completamente inattivi anche in soluzioni molto concentrate e in diversi solventi, si può ben ritenere errata l’assunzione secondo cui l’acido clorofumarico sia otticamente attivo per sé, cancellandola dagli annali della scienza e risolvendo così un apparente contrasto con l’ipotesi di van’t Hoff; poiché l’acido monocloromaleico di Perkin è stato ottenuto dall’acido monoclorofumarico, quanto detto per quest’ultimo può, per ragioni evidenti, essere esteso anche a quell’acido.
La seconda obiezione che metteva in discussione l’impianto della teoria di vant’ Hoff consisteva, come si è visto, nel ritenere che la semplice diversità dei quattro gruppi posti sull’atomo di carbonio asimmetrico non fosse sufficiente a generare l’attività ottica, ma che dovesse essere presa in considerazione anche la natura dei gruppi. Era una posizione che inizialmente lo stesso vant’ Hoff aveva ritenuto possibile, per poi escludere in modo deciso. Nel suo saggio Dix années dans l’histoire d’une theorie (1887) infatti scriveva:
La presenza del carbonio asimmetrico è sufficiente per produrre attività ottica? Si tratta di richiamare un’ipotesi che avevo sollevato all’inizio e che da allora è stata giudicata sufficiente dalla verifica sperimentale per poter esprimere un giudizio definitivo al riguardo. Ammettendo la necessità dell’isomeria in caso di presenza del carbonio asimmetrico, non mi è sembrato necessario che questa isomeria si traducesse senza eccezione nella presenza del potere rotatorio. A un certo punto mi parve possibile a priori che la differenza dei quattro gruppi combinati allo stesso carbonio fosse di per sé insufficiente a produrre l’attività e che qualche condizione speciale nei gruppi stessi dovesse aggiungersi. Tuttavia, da allora, la grande diversità dei composti attivi che si è imparato a conoscere sembra escludere una tale restrizione e la sola differenza dei gruppi sembra sufficiente. Infatti, fin dall’inizio era chiaro, in virtù dell’attività ottica degli acidi lattico CH (OH) (CH3) (CO2H), malico CH (OH) (CO2H) (CH2CO2H) e aspartico CH (NH2) (CO2H) (CH2CO2H) p. e., che qualsiasi diversità nei gruppi carbonati è sufficiente a produrre il potere rotatorio, e che la differenza tra questi e l’idrogeno è ancora sufficiente, così come quella tra l’idrogeno e i gruppi ossigenati (OH) e azotati (NH2). Tuttavia, da allora, la scoperta dell’attività nello ioduro dell’alcool amilico secondario CHJ (CH3) (C3H7) da parte di M. Le Bel, ha dimostrato che anche la differenza tra l’idrogeno e un atomo di alogeno è sufficiente per la produzione del potere rotatorio; da allora sembra che qualsiasi restrizione abbia perso la sua ragione d’essere.
Walden cita alcuni importanti protagonisti della chimica di quel periodo che continuavano ad avere una opinione opposta.
Tra questi troviamo Easterfield Thomas Hill (1866–1949). Nel suo articolo «Acido Fenilbromacetico, un’apparente eccezione all’ipotesi di Le Bel – van ‘t Hoff» apparso nel Journal of the chemical society (1891) 7) riporta una indagine compiuta, su suggerimento di Emil Fischer, sull’acido mandelico attivo, facendo reagire quest’ultimo con acido cloridrico e bromidrico, ottenendo rispettivamente acido fenilcloroacetico e fenilbromoacetico inattivi . Appoggiandosi anche ai risultati ottenuti da Kekulè, che vedremo più avanti, conclude:
Sarebbe in effetti imprudente generalizzare dai pochi fatti a nostra disposizione, ma la possibilità sembra certamente suggerire che radicali fortemente negativi come cloro e bromo non possano essere introdotti per sostituzione in un gruppo attivo asimmetrico senza distruggere l’attività della molecola. Ciò potrebbe essere dovuto sia al fatto che vi sia qualcosa nella natura stessa di questi atomi che impedisce l’attività nei loro composti, o forse più probabilmente, perché l’introduzione di un atomo così chimicamente potente produce un effetto così disturbante sull’intera molecola da rendere necessario un riarrangiamento generale dei suoi atomi; in altre parole, che avvenga un cambiamento intramolecolare. La suddetta indagine è stata condotta nel laboratorio dell’Università di Wurzburg. Colgo questa occasione per esprimere la mia profonda gratitudine al Professor Fischer per essere stato con me particolarmente cortese.
La stessa posizione è sostenuta da Hermann Emil Fischer (1852-1919), che abbiamo visto precedentemente collaborare con le ricerche di Easterfield. In un articolo che appare nel Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft 1891 dal titolo «Sulla configurazione del glucosio e dei suoi isomeri II » 8) si esprime così:
Al contrario, riteniamo che l’asimmetria sembri scomparire, ad esempio, quando l’idrossile viene sostituito da un alogeno. Così, dall’acido malico si ottiene l’acido monobromosuccinico inattivo, e dall’acido mandelico attivo si ottiene l’acido fenilcloracetico o bromacetico inattivo.
Un altro chimico importante come Friedrich August Kekulé von Stradonitz (1829-1896), richiamato da Easterfield Thomas Hill, nell’ Annalen der Chemie und Pharmacie – 1864 nel suo lungo articolo «Azione dell’idrogeno bromuro sugli acidi poliatomici» 9) riporta nel capitolo dedicato all’ azione dell’idrogeno bromuro sull’acido malico i risultati ottenuti. Ottiene l’acido bromosuccinico inattivo:
Devo infine anche menzionare che l’acido monobromosuccinico ottenuto dall’acido malico otticamente attivo e l’acido malico rigenerato da esso sono otticamente inattivi. Poiché l’acido monobromosuccinico viene prodotto dall’acido malico tramite una semplice reazione e a bassa temperatura, dato che si deve considerare, per la sua formazione, come etere alogenidrico dell’acido malico, si poteva sperare di ritrovare in esso il potere rotatorio dell’acido malico. Allo stesso modo, vi era una certa probabilità che l’acido malico rigenerato da esso fosse identico all’acido originariamente impiegato, quindi otticamente 
attivo. Avevo persino nutrito la speranza di ottenere da esso la modifica otticamente attiva dell’acido succinico, la cui esistenza Pasteur aveva recentemente dichiarato probabile. Purtroppo, il tentativo non ha risposto alle mie aspettative. Né per l’acido monobromosuccinico né per l’acido malico da esso ottenuto è stata osservata alcuna deviazione della luce polarizzata, sebbene per entrambi sia stato impiegato uno strato lungo 200 millimetri di soluzione al 15%.
Walden rammenta poi i lavori interessanti di un chimico italiano Michele Fileti (1851 – 1914) 10) che otteneva, sia dall’acido isopropilfenilglicolico destrogiro, sia da quello levogiro, mediante l’azione dell’acido cloridrico, anche a temperature di 20-22° e 40-45°, acido isopropilfenilcloroacetico inattivo. Questi risultati sono contenuti in due articoli pubblicati nella Gazzetta chimica italiana rispettivamente nell’anno 1891 e 1892. Il primo si titola «Sull’acido isopropilfenilglicolico e suoi derivati», che presenta insieme a A. Amoretti. il secondo «Sugli 
stereoisomeri dell’acido isopropilfenilglicolico» . Il primo lavoro consiste in primo luogo nella ricerca di una migliore sintesi dell’acido isopropilfenilglicolico che ottiene modificando i metodi impiegati precedentemente, . L’ottimizzazione del nuovo metodo gli permette di ottenere e studiare i derivati tra cui l’acido isoprpopilfenilcloroacetico. Nota come, anche solo in presenza di acqua per breve tempo, quest’ultimo si decompone in acido cloridrico e acido isoprpopilfenilglicolico. L’incipit del secondo aticolo è significativo dell’attenzione nuova che Fileti riserva al composto:
L’ acido isopropilfenilglicolico contenendo un atomo di carbonio asimmetrico
ed essendo inattivo , deve essere il miscuglio racemico dei due stereoisomeri corrispondenti. D’altra parte, essendo un corpo che si può facilmente avere in grande quantità col metodo di preparazione indicato da me e da Amoretti, lo preferii a qualunque altro per esaminare se , per mezzo dei sali di basi attive e adoperando alternativamente diverse basi, non si possa riuscire a scindere completamente un acido di forma racemica negli isomeri attivi; poichè, in generale, il processo di scissione cogli alcaloidi è stato impiegato per isolare uno solo degli acidi attivi allo stato puro.
Descrive il processo di separazione dei due isomeri ottici dell’acido, che ottiene con successo impiegando l’alcaloide chinina e circonina. E’ un percorso che mostra l’ingegno sperimentale di Filetti che propongo per intero in un altro articolo. Avendo a disposizione i due isomeri procede poi alla trasformazione degli acidi isopropilfenilglicolici attivi in acido isopropilfenilcloracetico. In entrambi i casi :
La soluzione si mostrò in tutti e due i casi inattiva e l’acido isopropilfenilcloracetico da essa ricavato per svaporamento si fuse a 82° ed aveva i caratteri di quello descritto da me e da Amoretti. [N.d.T. cioè l’acido isopropilfenilcloracetico, miscela racemica. Inattivo]
La conclusione a cui arriva Filetti è senz’altro un input per il lavoro successivo di Walden:
Non potei esaminare se il cloroacido ottenuto era sdoppiabile [N.d.T. cioè una miscela racemica], perchè, come è noto, già con acqua tiepida si decompone lasciando sostituire il cloro con l’ossidrile; ma, operando sempre alla temperatura ordinaria, lo trasformai nuovamente nell’acido isopropilfenilglicolico mettendolo in sospensione in acqua ed aggiungendo soluzione di carbonato di sodio sino a scioglierlo: l’acido precipitato con acido cloridrico si fuse a 156-157° ed era inattivo. A me pare dunque che non si debba ammettere , come alcuni credono , che gli alogeni legati al carbonio asimmetrico non permettano l’attività ottica, perchè se così fosse, ritornando l’ossidrile ad occupare la primitiva posizione , avrebbe dovuto riottenersi l’acido isopropilfenilglicolico attivo. Ma è più probabile che durante la reazione , durante cioè la sostituzione dell’ossidrile per mezzo dell’alogeno, avvenga nelle sostanze attive una trasformazione analoga a quella che esse subiscono per l’azione del calore, e che dà luogo alla produzione della forma racemica.
La posizione di Fileti è notevole, perché in controcorrente . Egli propende nell’idea che i sostituenti, quindi anche gli alogeni, non determinano la presenza o assenza dell’attività ottica. La posizione di Walden è quella di un attento osservatore che non ha una posizione preconcetta. Dopo aver presentato il lavoro di Filetti così si esprime :
D’altra parte, anche i miei esperimenti precedenti avevano mostrato che dall’acido tartarico tramite pentacloruro di fosforo si forma molto probabilmente anche acido diclorosuccinico, che però si è rivelato anch’esso inattivo. In realtà, il numero di composti attivi derivati dalla sostituzione del gruppi ossidrilico con alogeni è estremamente basso, tanto che sorgono spontanee delle perplessità sulla validità generale della tesi di van’t Hoff sopra citata; ogni fatto, che ora nella sostituzione dell’ossidrile con il cloro non comporta un cambiamento di asimmetria ma ulteriore attività ottica del prodotto finale, merita quindi una certa attenzione da questo punto di vista.
Walden quindi ritiene che occorra continuare a cercare di ottenere composti alogeno sostituti nei quali l’attività ottica si conservi. Il suo tentativo ha successo perché ottiene dalla clorurazione dell’acido malico attivo, con pentacloruro di fosforo, acido clorosuccinico attivo. Descrive in modo dettagliato le condizioni di reazione e i risultati dell’analisi elementare effettuata sul prodotto. Conclude che se ha ottenuto un risultato diverso rispetto a precedenti tentativi di altri chimici è perchè ha applicato condizioni di reazione diverse, in particolare la temperatura di reazione più bassa. Vedremo il prossimo articolo di Walden nel Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft 1895, dove prosegue la verifica dell’attività ottica nei composti alogenati.
Bibliografia
1) van’t HOFF Jacobus, DIE LAGERUNG DER ATOME IM RAUME, 1877
2) LE BEL Joseph Achille, Action des moisissures sur les acides mesaconique et citraconique, Bulletin de la societé chimique de Paris, 1892
3) WALDEN Paul, Ueber die vermeintliche optische Activitat der Chlorfumarsanre und uber optisch active Halogenbernsteinsaure. 1893
4) PERKIN William Henry, Chlorofumaric and Chloromaleic Acids and the Magnetic Rotatory Power of some of their Derivatives, Journal of the Chemical Society, Transactions 1888
5) Scheibler Carl, Ueber den Einflufs der Deckglaschen für Beobachtungsrohren bei der optischen Zuckerbestimmung, Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft 1868
6) Landolt Hans Heinrich, Ueber das vermeintliche optische Drehungsvermogen des Picolins, Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft 1886
7) EASTERFIELD Thomas Hill, Phenylbromacetic Acid, an apparent Exception to the Le Bel- Van’’t Hoff Hypothesis, Journal of the Chemical Society, Transactions 1891
8) FISCHER Emil, Ueber die Configuration des Traubenzuckers und seiner Isomeren II, Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft zu Berlin 1891
9) KEKULE’ Friedrich August, Einwirkung von Bromwasserstoff auf mehratomige Säuren Annalen der chemie und pharmacie 1864
10) FILETI Michele, Sugli stereoisomeri dell’acido isopropilfenilglicolico, Gazzetta Chimica italiana 1892
Segue la seconda parte :
Stereochimica: come viene scoperta “L’inversione di Walden”-Seconda parte – Roberto Poeti Chimica
